Rédactrice en chef
Sophie COUSIN, Bordeaux
CROWN : peut-on identifier les progresseurs rapides sous lorlatinib ?
D’après la communication 2636RO : Characterizing resistance mechanisms and predictors of early progression and long-term response to lorlatinib: Circulating tumor DNA (ctDNA) analyses from the CROWN study
Ben J. Solomon, et al.
Présenté le 24/10/2026 au congrès ESMO 2026, Madrid
Brève rédigée par Sophie Cousin, publiée le 24/10/2026
CONTEXTE ET OBJECTIFS
Quels facteurs permettent de distinguer les progresseurs rapides des patients bénéficiant d’une réponse prolongée au lorlatinib en première ligne d’un Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC) ALK+ métastatique ?
Les analyses complémentaires de CROWN présentées à l’ESMO 2026 apportent de premiers éléments de réponse.
Avec 55 % des patients toujours sans progression à 7 ans, l’inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) de 3e génération de la protéine ALK, lorlatinib, affiche une efficacité sans précédent dans cette population [1]. Pourtant, la majorité des progressions surviennent au cours des 24 premiers mois, soulignant l’intérêt d’identifier précocement les patients à risque d’échec.
MÉTHODES
Les auteurs ont analysé l’ADN tumoral circulant (ctDNA) à partir de 120 biopsies liquides réalisées à l’inclusion et de 18 prélèvements en fin de traitement chez des patients ayant progressé sous lorlatinib, à l’aide du test Guardian Affinity. Les progresseurs rapides (PR) étaient définis par une progression dans l’année suivant l’initiation du lorlatinib, tandis que les longs répondeurs (LR) étaient toujours sans progression après 7 ans de suivi.
RÉSULTATS
Les principaux enseignements :
• Pas de mutation de résistance ALK identifiée dans les biopsies liquides des patients progresseurs. Les mécanismes de résistance pourraient plutôt impliquer des voies de contournement (bypass), notamment RAS/MAPK, des altérations de gènes de réparation de l’ADN, ou des voies liées à la réponse inflammatoire antitumorale.
• TP53, un marqueur pronostique potentiel : la survie sans progression (SSP) médiane était plus longue chez les patients TP53 wild type que chez ceux porteurs d’une mutation (65 vs 40,8 mois ; HR = 0,48 ; IC 95 % : 0,268–0,857) (Figure 1A). Aucune différence de SSP n’était observée selon le variant de fusion ALK.
• La fraction tumorale circulante, une piste prometteuse : son absence à l’inclusion était associée à une SSP médiane non atteinte, contre 80,3 mois en cas de détection (HR = 0,17 ; IC 95 % : 0,04–0,69). De même, sa clairance après 4 semaines de lorlatinib était associée à une SSP plus longue (non atteinte vs 33,3 mois ; HR = 0,48 ; IC 95 % : 0,26–0,86)(Figure 1B).
Figure 1 : Survie sans progression en fonction du statut mutationnel TP53 (A) et de la fraction tumorale circulante après 4 semaines de traitement (B). D : détecté, ND : non-détecté
AVIS D’EXPERT
Ces résultats ouvrent des perspectives pour une approche thérapeutique davantage guidée par le risque. Le statut TP53 à l’inclusion pourrait permettre d’identifier les patients à haut risque de progression, tandis que l’absence de clairance précoce de la fraction tumorale circulante pourrait constituer un signal d’alerte sous lorlatinib. Reste à déterminer si ces marqueurs pourraient guider une intensification thérapeutique ou une adaptation précoce de la stratégie, afin d’améliorer le contrôle de la maladie chez ces patients.
RÉFÉRENCE
1. Shaw AT, Solomon BJ, Felip E, Bauer TM, Liu G, Goto Y, et al.. Lorlatinib versus crizotinib as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer: 7-year update from the phase III CROWN study. Ann Oncol. 2026 ;37(9):1242-1252.
OptiTROP-Lung04 — Le sac-TMT améliore la survie globale après progression sous ITK de l’EGFR
D’après la communication LBA67 : Final OS analysis of sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) versus platinum-based chemotherapy in EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) after progression on EGFR-TKI: Phase III OptiTROP-Lung04 study
Wen Feng Fang, et al.
Présenté le 25/10/2026 au congrès ESMO 2026, Madrid
Brève rédigée par Sophie Cousin, publiée le 25/10/2026
CONTEXTE ET OBJECTIFS
Quelle place pour un ADC anti-TROP2 après un ITK de 3e génération ?
Le sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) est un conjugué anticorps-médicament (ADC) ciblant TROP2, associé à un inhibiteur de la topoisomérase I. Son mécanisme cytotoxique, indépendant du mécanisme de résistance à l’EGFR, pourrait permettre de contourner l’hétérogénéité des mécanismes de progression sous Inhibiteur de Tyrosine Kinase (ITK).
Les résultats intermédiaires d’OptiTROP-Lung04 avaient déjà montré un bénéfice significatif en survie sans progression (SSP), avec une médiane de 8,3 mois sous sac-TMT contre 4,3 mois sous chimiothérapie (HR = 0,49). L’analyse intermédiaire de survie globale (SG) était également favorable au sac-TMT (HR = 0,60), après un suivi médian de 18,9 mois (1).
MÉTHODES
Cette étude de phase III, randomisée et menée exclusivement en Chine, a inclus 376 patients atteints d’un Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC) non épidermoïde avec mutation d’EGFR, en progression après un ITK. Les patients recevaient soit le sac-TMT, soit une chimiothérapie par platine-pémétrexed. La population avait majoritairement reçu un ITK de 3e génération (94,7 %), principalement pour une mutation EGFR classique (délétion de l’exon 19 ou L858R de l’exon 21). Moins de 5 % des patients présentaient d’autres mutations.
RÉSULTATS
Après un suivi médian de 32,3 mois, l’analyse finale confirme un bénéfice significatif en SG, critère secondaire de l’étude : 25,9 mois sous sac-TMT contre 17,4 mois sous chimiothérapie, soit une réduction de 31 % du risque de décès (HR = 0,69 ; IC 95 % : 0,54–0,89 ; p = 0,0021). À 2 ans, les taux de SG étaient respectivement de 54,1 % et 37,2 % (Figue 1A)
Ce bénéfice persiste dans une analyse ajustée sur les traitements ultérieurs par ADC, reçus par 22,6 % des patients du bras contrôle : HR = 0,57 (IC 95 % : 0,42–0,75)(Figure 1B). Cette analyse apporte un argument complémentaire, sans remplacer l’analyse randomisée principale.
Les analyses en sous-groupes suggèrent un bénéfice relativement homogène, avec un signal particulièrement favorable chez les patients traités par osimertinib en première ligne et chez ceux présentant plus de trois sites métastatiques.
Sur le plan de la tolérance, les toxicités de grade ≥ 3 étaient légèrement plus fréquentes sous sac-TMT que sous chimiothérapie (58,5 % contre 53,8 %). Le profil était principalement hématologique. Les stomatites étaient majoritairement de grade 1–2, avec 4,8 % de grade 3. Des toxicités de la surface oculaire de grade 1–2 ont été rapportées chez 10,8 % des patients. Un cas de pneumopathie interstitielle de grade 1 ou 2 a été observé. Aucun arrêt pour toxicité ni décès attribué au sac-TMT n’a été rapporté.
Figure 1 : Survie globale (A) et survie globale ajustée (B) de l’essai OptiTROP-Lung04 : Sac-TMT versus chimiothérapie
AVIS D’EXPERT
OptiTROP-Lung04 est la première étude de phase III à démontrer un bénéfice significatif en survie globale d’un ADC anti-TROP2 par rapport à une chimiothérapie à base de platine chez des patients atteints d’un CBNPC avec mutation d’EGFR en progression après ITK, dans une population très majoritairement exposée à un ITK de 3e génération.
Ces résultats renforcent la place potentielle du sac-TMT dans la stratégie thérapeutique post-ITK. Leur transposition à nos pratiques devra toutefois tenir compte du recrutement exclusivement chinois et de la disponibilité des traitements. La question est désormais celle de son positionnement face aux autres options post-osimertinib. Des comparaisons directes seront nécessaires pour déterminer la meilleure séquence thérapeutique.
RÉFÉRENCES
1. OptiTROP-Lung04, analyse intermédiaire présentée à l’ESMO 2025 ; analyse finale de SG présentée à l’ESMO 2026, LBA67.
DIAL : faut-il poursuivre l’immunothérapie au-delà de 6 mois chez les patients contrôlés ?
D’après la communication 2618RO – Analysis of the phase 2 part of IFCT-2103 DIAL phase 2-3 randomized trial, comparing continuation pembrolizumab (± pemetrexed) up to 2 years versus observation (± pemetrexed), in patients with metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC) with disease control (DC) at 6 months
Anne Claire Toffart, et al.
Présenté le 25/10/2026 au congrès ESMO 2026, Madrid
Brève rédigée par Sophie Cousin, publiée le 25/10/2026
CONTEXTE ET OBJECTIFS
Faut-il systématiquement poursuivre le pembrolizumab [1] pendant 2 ans chez les patients atteints d’un Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC) métastatique contrôlé après 6 mois de chimio-immunothérapie ? La question de la durée optimale de l’immunothérapie et de la désescalade thérapeutique est au coeur de l’étude DIAL, dont les premiers résultats sont encourageants.
MÉTHODES
DIAL est une étude randomisée évaluant, chez des patients âgés de 18 à 75 ans atteints d’un CBNPC métastatique sans addiction oncogénique, deux stratégies après 6 mois de première ligne par chimiothérapie et pembrolizumab. Les patients présentant un contrôle de la maladie étaient randomisés entre l’arrêt du traitement d’entretien (pembrolizumab ± pémétrexed) et sa poursuite jusqu’à 2 ans. Le critère principal était la survie globale (SG) à 18 mois.
RÉSULTATS
Entre mai 2022 et mars 2024, 197 patients ont été inclus, dont 97 randomisés. La population était majoritairement masculine (68 %), d’âge médian de 63,3 ans, avec 70 % d’adénocarcinomes. Dans cette analyse de phase II, la survie globale (SG) à 18 mois était comparable entre les deux stratégies : 83,3 % (IC 95 % : 72,1–94,6) dans le bras poursuivant le traitement, contre 88,1 % (IC 95 % : 78,3–97,9) dans le bras désescalade. L’arrêt du traitement s’accompagnait d’une réduction des toxicités de grade 3–4 (6,5 % contre 14,9 %) et des toxicités immunomédiées, tous grades confondus (47,8 % contre 85,1 %).
Aucune donnée n’a été présentée sur les traitements reçus après progression, notamment sur la possibilité d’un rechallenge par immunothérapie.
AVIS D’EXPERT
Ces premiers résultats suggèrent qu’une désescalade après 6 mois de chimio-immunothérapie pourrait permettre de réduire la toxicité sans compromettre la survie à court terme chez certains patients dont la maladie est contrôlée. Ils doivent toutefois être interprétés avec prudence, compte tenu du faible effectif et de l’absence de données sur les traitements ultérieurs. Ils soutiennent la poursuite du développement de DIAL en phase III, qui devra confirmer la sécurité oncologique de cette stratégie.
RÉFÉRENCES
1. Garassino MC, Gadgeel S, Speranza G, Felip E, Esteban E, Dómine M, et al., Pembrolizumab Plus Pemetrexed and Platinum in Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase 3 KEYNOTE-189 Study. J Clin Oncol. 2023;41(11):1992-1998.
SigVie-002 : sigvotatug vedotin versus docétaxel dans le CBNPC non épidermoïde prétraité
D’après la communication LBA68 : Phase 3 study of sigvotatug vedotin (SV) vs docetaxel (DTX) in previously treated nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC)
Solange Peters, et al.
Présenté le 25/10/2026 au congrès ESMO 2026, Madrid
Brève rédigée par Sophie Cousin, publiée le 26/10/2026
CONTEXTE ET OBJECTIFS
Après progression sous chimiothérapie et immunothérapie, les options thérapeutiques restent limitées dans le Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC) avancé. L’intégrine β6 (ITGB6), cible du sigvotatug vedotin (SV), un conjugué anticorps-médicament (ADC), conjugué à la monométhyl auristatine E (MMAE), est détectée dans plus de 90 % des CBNPC selon des données récentes en vie réelle [1]. L’étude internationale de phase III BE6A Lung-01 (SigVie-002) évaluait le SV versus docétaxel chez des patients prétraités.
MÉTHODES
Cette étude randomisée de phase III incluait des patients atteints de CBNPC non épidermoïde, ECOG PS 0–1, prétraités par chimiothérapie à base de platine et immunothérapie en l’absence d’altération génomique actionnable (AGA), ou par thérapie ciblée et chimiothérapie à base de platine en présence d’une AGA. Les métastases cérébrales actives étaient exclues. Les patients étaient randomisés selon un ratio 1:1 entre SV (1,8 mg/kg) et docétaxel (75 mg/m²). Le critère principal était la survie globale (SG).
RÉSULTATS
Au total, 703 patients ont été inclus. Dans le groupe sans AGA, la quasi-totalité avait reçu une immunothérapie après une chimiothérapie à base de platine. Dans le groupe avec AGA, 99 % avaient reçu une chimiothérapie à base de platine, 47 % une immunothérapie et 86 % une thérapie ciblée.
L’étude est négative sur son critère principal : la SG médiane était de 11,9 mois sous SV versus 11,5 mois sous docétaxel (HR = 0,929 ; IC 95 % : 0,767–1,126 ; p = 0,226). Aucun bénéfice significatif n’était observé sur la survie sans progression (SSP).
Les analyses exploratoires suggèrent toutefois un signal en faveur du SV chez les patients sans AGA et chez ceux traités en deuxième ligne. Chez les patients EGFR/ALK de type sauvage, la SG médiane était de 12,8 versus 10,9 mois ; dans le sous-groupe traité strictement en deuxième ligne, elle était de 13,6 versus 11,1 mois. Ces différences ne permettent cependant pas de conclure à un bénéfice établi. Le niveau d’expression d’ITGB6 ne semblait pas modifier l’effet du traitement (Figure 1).
Figure 1 : Efficacité selon le statut d’expression de l’intégrine β6 (IB6) (analyse exploratoire). IB6-élevé et IB6-bas étaient définis comme ≥ ou < au seuil de 50% de cellules tumorales présentant une intensité de coloration en immunohistochimie ≥2+. 72% des patients présentaient une expression IB6-élevée.
Sur le plan de la tolérance, les toxicités liées au traitement de grade ≥ 3 étaient comparables entre les deux bras (33 % sous SV versus 36 % sous docétaxel). Sous SV, les réductions de dose étaient principalement motivées par la neuropathie périphérique (10 %) et l’asthénie (3 %).
AVIS D’EXPERT
Cette étude de phase III est négative, malgré un rationnel biologique solide et une expression fréquente de la cible ITGB6. L’absence de bénéfice global et l’absence de valeur prédictive apparente du niveau d’expression de la cible sont décevants dans cette étude. Le développement du SV se poursuit néanmoins dans des stratégies combinées, notamment avec le pembrolizumab chez les patients sans AGA et avec une expression tumorale élevée de PD-L1, ainsi qu’avec le tivunatamig, un anticorps bispécifique anti-PD-1/anti-VEGF.
RÉFÉRENCES
1. Borgia J. et al. Integrin Beta-6 (IB6) in Focus: contemporary Real-World Evidence on Prevalence in Non-Small Cell Lung Cancer. Presented at the European Lung Cancer Congress 2026 March 25-28, 2026, Copenhagen, Denmark
SAFFRON : osimertinib + savolitinib après progression sous osimertinib chez les CBNPC EGFR mutés avec altération de MET
D’après la communication LBA6 : osimertinib (osi) + savolitinib (savo) vs platinum–pemetrexed (plat–pem) in EGFRm MET-overexpressed (OE) and/or -amplified (AMP) advanced NSCLC post-osi: SAFFRON phase (Ph) 3 primary results
Shun Lu, et al.
Présenté le 25/10/2026 au congrès ESMO 2026, Madrid
Brève rédigée par Sophie Cousin, publiée le 27/10/2026
CONTEXTE ET OBJECTIFS
Dans le Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC) métastatique avec mutation commune d’EGFR, la chimiothérapie par platine-pemetrexed reste une option de référence après progression sous osimertinib. Parmi les mécanismes de résistance, l’activation de MET — par amplification ou surexpression — permet à la tumeur de contourner l’inhibition d’EGFR. L’association osimertinib–savolitinib vise à bloquer simultanément ces deux voies oncogéniques et à surmonter cette résistance.
MÉTHODES
SAFFRON est une étude internationale de phase III randomisée comparant, après progression sous osimertinib administré en première ou deuxième ligne, l’association osimertinib (80 mg/j)–savolitinib (300 mg deux fois par jour) à une chimiothérapie par platine-pemetrexed, suivie d’une maintenance par pemetrexed.
Les patients devaient présenter une surexpression et/ou une amplification de MET selon des critères stricts dérivés de l’étude SAVANNAH [1] : expression de MET définie par une immunohistochimie (IHC) 3+ dans au moins 90 % des cellules tumorales et/ou amplification définie par une hybridation in situ en fluorescence (FISH) ≥ 10 copies. Le critère principal était la survie sans progression (SSP), évaluée par un comité de revue indépendant.
RÉSULTATS
Au total, 338 patients ont été inclus dans 230 centres répartis dans 29 pays. L’âge médian était de 64 ans ; la population était majoritairement féminine (65 %), avec un ECOG PS de 0–1. Les mutations communes d’EGFR représentaient 99 % des cas.
Les altérations de MET étaient comparables entre les deux bras (Tableau 1) :
Tableau 1 : satut MET des bras comparateurs osimertinib + savolitinib versus platine-pemetrexed
L’étude est positive sur son critère principal : la SSP médiane était de 7,6 mois sous osimertinib–savolitinib contre 5,4 mois sous chimiothérapie (HR = 0,55 ; IC 95 % : 0,42–0,72 ; p < 0,001). L’analyse intermédiaire de survie globale (SG) montre également un bénéfice significatif, avec une médiane de 17,8 mois contre 12,9 mois (HR = 0,68 ; IC 95 % : 0,50–0,91 ; p = 0,010) (Figure 1).
Figure 1 : Survie sans progression (A) et survie globale (B) de l’essai SAFFRON : osimertinib + savolitinib versus platine-pemetrexed
Le profil de tolérance était globalement favorable à l’association ciblée en termes de toxicités de grade ≥ 3 liées au traitement (40 % contre 52 %). En revanche, les arrêts de traitement pour toxicité étaient plus fréquents sous osimertinib–savolitinib (12 % contre 6 %), de même que les réductions de dose (48 % contre 38 %).
AVIS D’EXPERT
SAFFRON apporte une preuve de phase III en faveur du double blocage EGFR–MET après progression sous osimertinib chez les patients dont la tumeur présente une altération de MET sélectionnée selon des critères stricts. L’association améliore significativement la SSP et montre un signal favorable en SG par rapport au platine-pemetrexed, avec une fréquence moindre de toxicités sévères liées au traitement.
Ces résultats soulignent l’importance de rechercher les mécanismes de résistance ciblables après osimertinib. Ils suggèrent également que l’efficacité du double blocage repose sur une altération de MET suffisamment marquée pour constituer un mécanisme de résistance pertinent. La sélection moléculaire des patients est donc centrale pour identifier ceux susceptibles de bénéficier de cette stratégie.
RÉFÉRENCES
1. de Marinis F, Kim TM, Bonanno L, Cheng S, Kim SW, Tiseo M, et al., Savolitinib plus osimertinib in epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutated advanced non-small cell lung cancer with MET overexpression and/or amplification following disease progression on osimertinib: primary results from the phase II SAVANNAH study. Ann Oncol. 2025;36(8):920-933.
Attention : ceci est un compte-rendu et/ou résumé des communications de congrès dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. Ce compte-rendu a été réalisé sous la seule responsabilité du coordinateur, des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de l’objectivité de cette publication. Elles doivent être lues et comprises avec le plus grand discernement et sont données dans leur cadre de la diffusion de l’information sur l’état actuel de la recherche auprès de la communauté scientifique internationale.